Για την αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές επιλογές, που καμία δεν διασώζει τον πάσχοντα με προχωρημένο στάδιο της νόσου.

Στους τρόπους θεραπευτικής αντιμετώπισης του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος περιλαμβάνονται η χειρουργική αφαίρεση του όγκου, η μεταμόσχευση

ήπατος, η κατάλυση με ραδιοσυχνότητα, ο διαρτηριακός χημειοεμβολισμός, ακτινοεμβολισμός και η συστηματική στοχευμένη χορήγης θεραπεία με χορήγηση σοραφενίμπης [2].

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος εξαρτάται από το στάδιο εξέλιξης του όγκου, από τη γενική κατάσταση του αρρώστου, την υπολειπόμενη ηπατική λειτουργία και τη δυνατότητα συνεργασίας γιατρών διαφόρων ειδικοτήτων για την ολοκληρωμένη αντιμετώπιση του ασθενούς.

Τα τελευταία χρόνια, με τις σημαντικά εξελιγμένες χειρουργικές και τοπικές θεραπείες,βελτιώθηκε για σύντομο χρονικό διάστημα η παράταση του βίου των ασθενών, χωρίς να λυθεί το πρόβλημα των υποτροπών της νόσου και των μεταστάσεων.

Η παθογένεση της νόσου ακολουθεί πολλά βήματα μέσα από μια πολύπλοκη διαδικασία, στην οποία η αγγειογένεση παίζει σημαντικό ρόλο [2].

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα εξελίσσεται ταχύτατα, και δύσκολα διαγιγνώσκεται στα αρχικά του στάδια για να έχουν οι ασθενείς πιθανότητα θεραπείας με τις εφαρμοζόμενες μέχρι σήμερα θεραπευτικές μεθόδους.

Στην προχωρημένη νόσο η χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία  είναι αναποτελεσματικές. Επίσης δεν υπάρχουν αξιόπιστοι εργαστηριακοί σηματοδότες ή απεικονιστικές μέθοδοι, που θα μπορούσαν να διαγνώσουν τη νόσο στα αρχικά της στάδια και να προβλέψουν την εξέλιξη της [3].

Η χειρουργική αφαίρεση του ηπατοκυτταρικού όγκου, υπό τη μορφή της μερικής ηπατεκτομής ή ολικής ηπατεκτομής με επακόλουθη μεταμόσχευση ήπατος είναι η μόνη θεραπευτική επιλογή, όταν ο όγκος είναι χειρουργίσιμος.

Όμως μόνο το 1-30% των ασθενών είναι υποψήφιοι για χειρουργική θεραπεία, διότι κατά τη φάση της διάγνωσης της νόσου, είτε υπάρχει πτωχή υπολειπόμενη ηπατική λειτουργία, είτε έχει δημιουργηθεί ανεγχείρητη μεταστατική νόσος.

Γνωρίζοντας την επιθετική φύση αυτής της νόσου, ο χρόνος επιβίωσης, μετά από μια θεραπευτική χειρουργική εκτομή του όγκου, φτάνει τα πέντε έτη μόνο στο 15-40% των πασχόντων.

Η συμβατική χημειοθεραπεία είναι αναποτελεσματική γιαυτή τη νόσο, με μια ανταπόκριση μόνο στο 20% των ασθενών, ενώ οι ασθενείς δεν βελτιώνονται ή δεν επιβιώνουν [4].

Άλλες θεραπευτικές επιλογές, όπως η ένεση αιθανόλης ή η κατάλυση με ραδιοσυχνότητα ή μικροκύματα των μικρών όγκων μπορεί να χρησιμοποιηθούν, αν ο όγκος βρίσκεται στα αρχικά του στάδια [5].

Όμως λίγοι ασθενείς είναι υποψήφιοι γιαυτές τις θεραπείες, λόγω του ότι προσέρχονται για θεραπεία συνήθως σε προχωρημένο στάδιο της νόσου.

Για τους παραπάνω λόγους γίνονται εντατικές ερευνητικές προσπάθειες επινόησης  θεραπείας του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, που να είναι αποτελεσματική  κα να μη συνοδεύεται από τοξικές παρενέργειες ή επιπλοκές.

Μεταξύ των άλλων ερευνώνται προσεκτικά και όσες φυτοχημικές φυσικές ουσίες έχουν δείξει αντικαρκινική δράση. Σ’ αυτές τις ουσίες περιλαμβάνεται και η κουρκουμίνη.

Η αντικαρκινική, καρκινοπροφυλακτική και αντιμεταστατική δράση της κουρκουμίνης

Η κουρκουμίνη, που είναι μια πολυφαινόλη και αποτελεί το κύριο συστατικό του αποξηραμένου ριζώματος του φυτού Κουρκουμάς ή Κουρκούμη η μακρά (Curcuma longa) είναι μια ασφαλής, ατοξική φυσική ουσία με ισχυρές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές, καρκινοπροφυλακτικές και αντιμεταστατικές, αντιπολλαπλασιαστικές και ανασταλτικές της διήθησης και νεοαγγειογένεσης των όγκων, ιδιότητες, όπως έχει αποδειχτεί σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων και σε πειραματόζωα [6].

Η κουρκουμίνη δρα αντικαρκινικά και καρκινοπροστατευτικά, διότι οι δράσεις της στοχεύουν 10 αιτιολογικούς παράγοντες, που συμμετέχουν στην καρκινογένεση.

Διακόπτοντας ή παρεμποδίζονταςτ τη δράση ενός από αυτούς τους δέκα παράγοντες καρκινογένεσης παρέχεται η δυνατότητα να προληφθεί κάποιος καρκίνος.
Αν όμως κατορθωθεί να ανακοπεί η η δράση περισσοτέρων αιτιολογικών παραγόντων καρκινογένεσης, τότε παρέχεται μεγαλύτερη προστασία, στην οποία περιλαμβάνεται και η βλάβη του DNA.

Η κουρκουμίνη μπορεί να αποκλείσει τη φλεγμονή που παράγει ο καρκίνος, διότι ανακόπτει τη δράση του κύριου βιοχημικού μορίου, που γεννάει την καρκινική φλεγμονή, τον παράγοντα Κάππα Β [nuclear factor-kappa B ή ΝF-κΒ και την ελάττωση των επιπέδων όλων φλεγμονωδών κυτταροκινών, σε όλο το σώμα [7].

Η κουρκουμίνη επίσης υπεισέρχεται στην παραγωγή της επικίνδυνης μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης (advance glycation) και των προϊόντων του μεταβολισμού που πυροδοτούν φλεγμονή, που μπορεί να καταλήξει σε καρκινογόνο μετάλλαξη [8].

Η κουρκουμίνη τροποποιεί την κυτταρική σηματοδότηση, ενισχύοντας τον υγιή έλεγχο του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ο οποίος ασφυκτικά ρυθμίζει τον κυτταρικό αναπαραγωγικό κύκλο, βοηθώντας στη διακοπή του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού νέου ιστού, στους όγκους [9].

Η κουρκουμίνη προάγει την απόπτωση, δηλαδή τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, στα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα, χωρίς να επηρεάζει τους υγιείς ιστούς και χαλιναγωγεί την αύξηση του όγκου. Έτσι καθιστά τους όγκους ευάλωτους από τις συμβατικές αντικαρκινικές φαρμακοθεραπείες [10].

Η χημειοπροφυλακτική δράση της κουρκουμίνης έχει αποδειχτεί σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων ορθοκολικού καρκίνου και καρκίνου του μαστού. Η κουρκουμίνη προκαλεί απόπτωση μέσω μιτοχνδριακής οδού και ενεργοποίηση των κασαπασών, όπως τουλάχιστον βρέθηκε να συμβαίνει σε καλλιέργειες ανθρωπίνου μελανώματος [11, 12].

Η κουρκουμίνη ρυθμίζει τις βιοχημικές οδούς καταστολής όγκου [tumor suppressor pathways] και πυροδοτεί το θάνατο του καρκινικού ιστού, που επιτελείται με τη μεσολάβηση των μιτοχονδρίων, αυξάνοντας έτσι τη θανάτωση πολλών καρκινικών κυττάρων [13].

Τελικά η κουρκουμίνη υπεισέρχεται και στη διεισδυτικότητα των όγκων και αποκλείει μόρια, που κάτω από άλλες συνθήκες θα άνοιγαν βιοχημικές οδούς διείσδυσης στους ιστούς [14].

Η κουρκουμίνη βοηθάει επίσης στη στέρηση της αιματάρδευσης των καρκινικών όγκων μέσω της αναστολή της αγγειογένεσης και μπορεί να εναντιωθεί σε πολλές διαδικασίες, που επιτρέπουν τη δημιουργία και εξάπλωση καρκινικών μεταστάσεων (αντιμεταστατική δράση) [15, 16].

Αυτή η πολύτροπη δράση της κουρκουμίνης, που στοχεύει ταυτόχρονα πολλούς βιοχημικούς στόχους της προσδίδει την ικανότητα να αποκλείει τη δημιουργία πολλαπλών μορφών καρκίνου, προτού αυτές εκδηλωθούν και θεωρείται ως ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας πρόληψης και θεραπείας του καρκίνου, σε συνδυασμό με τις υπάρχουσες θεραπείες.

Δράση της κουρκουμίνης κατά του ηπατοκυτταρικού καρκίνου

Η αντικαρκινική, καρκινοπροφυλακτική και αντιμεταστατική δράση της κουρκουμίνης έχει αναγνωριστεί, τουλάχιστον πειραματικά σε καλλιέργειες διαφόρων τύπων καρκίνου, σε πειραματόζωα και σε κλινικές μελέτες δράσης της κουρκουμίνης επί διαφόρων μορφών καρκίνου.

Εξαιτίας της επιθετικότητας και του δυσίατου του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος έχουν αρχίσει εκτεταμένες έρευνες της θεραπευτικής δυνατότητας της κουρκουμίνης σε καλλιέργειες κυττάρων, σε πειραματόζωα, αλλά και σε ανθρώπους.

Η κουρκουμίνη ενεργοποιεί το μηχανισμό της απόπτωσης των ηπατικών καρκινικών κυττάρων
Η κουρκουμίνη έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί απόπτωση μέσω πολλαπλών σηματοδοτικών βιοχημικών οδών σε διάφορους τύπους καρκίνων.

Όσον αφορά το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα έχει αποδειχτεί ότι η κουρκουμίνη καθυστερεί την αύξηση του όγκου με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, σε απογυμνωμένα ποντίκια [17].

Η κουρκουμίνη ανακόπτει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών ηπατοκυτταρων, ενεργοποιώντας το μηχανισμό της απόπτωσης, μέσω διαφόρων σηματοδοτικών οδών.

Απόπτωση με την ενεργοποίηση της σηματοδοτικής οδού TLR-4/MyD-88. Σε καλλιέργειες καρκινικών ηπατοκυττάρων βρέθηκε ότι η κουρκουμίνη ανακόπτει τον πολλαπλασιασμό των ηπατικών καρκινικών κυττάρων MHCC97, προκαλώντας απόπτωση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, διεγείροντας τη δημιουργία ενδοκυττάρικών αντιδραστικών ριζών οξυγόνου (ROS).

O αυξημένος ενδοκυτταρικός σχηματισμός των ROS ενεργοποιεί τη σηματοδοτική οδό TLR-4/MyD-88, που οδηγεί στην ενεργοποίηση της κασπάσης-8 και της κασπάσης-3, οι οποίες τελικά οδηγούν στην απόπτωση των καρκινικών ηπατικών κυττάρων MHCC97H.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η κουρκουμίνη, ως ένα προοξειδωτικό, ασκεί αντικαρκινικά αποτελέσματα, προκαλώντας απόπτωση μέσω της σηματοδοτικής οδού TLR-4/MyD-88 [18].

Απόπτωση μέσω καταστολής της δράσης της σηματοδοτικής οδού Wnt. Η κουρκουμίνη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό και προκαλεί απόπτωση των κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος και μέσω της σηματοδοτικής οδού Wnt.

Η σηματοδοτική οδός Wnt συμμετέχει σε διάφορες λειτουργίες, όπως η ανάπτυξη, η αύξηση και ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων. Αυτή η οδός είναι σημαντική για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και τις μεταστάσεις τους.

Σημαντικό ρόλο κλειδί στη σηματοδοδοτική οδό Wnt παίζουν η β-κατενίνη [β catenin] και ο GSK3β. Τα ποικίλα μόρια που συμμετέχουν στην οδό σηματοδότησης Wnt υποτίθεται ότι αποτελούν δυνητικά στόχους για αντικαρκινική θεραπεία.

Παρατηρήθηκε ότι η πρόκληση μετανάστευσης των κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος με 12 -O- tetradecanoylphorbol 13 acetate (TPA) καταστέλλεται από την κουρκουμίνη.

Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι η κουρκουμίνη προκαλεί αντιμεταναστευτική δραστηριότητα στα καρκινικά κύτταρα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, λειτουργώντας μέσω της σηματοδοτικής οδού Wnt [19].

Η κουρκουμίνη ασκεί αντιαγγειογενετική δράση στο ηπατοκαρκινικό καρκίνωμα.
H αντικαρκινική και αντι-αγγειογενετική δράση της κουρκουμίνης και τετραϋδροκουρκουμίνης έχει αποδειχτεί κατά των καρκινικών ηπατοκυττάρων HepG2, εμφυτευμένου ηπατοκυτταριού καρκινώματος σε πειραματόζωα (απογυμνωμένα ποντίκια) [20].

Η κουρκουμίνη δρα αντιπολλαπλασιαστικά, προλαβαίνει την κυτταρική διαφοροποίηση και ενεργοποιεί την απόπτωση μέσω της μείωσης της δραστηριότητας του υποδοχέα σηματοδότησης Notch1.

 Ο κυτταρικός υποδοχέας σηματοδότησης Notch1 έχει βρεθεί ότι δρα είτε ογκοκατασταλτικά ή ογκογενετικά στον ανθρώπινο καρκίνο [21].

Όταν δρα ογκογενετικά, υποδοχέας Notch1 και η σηματοδοτική οδός του, αυξάνουν το ρυθμό δράσης τους. Αυτό προκαλεί αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, προλαβαίνει τη διαφοροποίηση και ανακόπτει την απόπτωση [22].

Η εισαγωγή του Notch1 μικρής παρέμβασης RNA [Notch1 small-interfering RNA (siRNA)] στα κύτταρα του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος προκαλεί ανακοπή της ανάπτυξης των κυττάρων και της απόπτωσής τους.

Η κουρκουμίνη ανακόπτει την αύξηση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος in vitro μέσω της μείωσης της δραστηριότητας του υποδοχέα σηματοδότησης Notch1 και προκαλεί ελάττωση του όγκου κατά 40% in vivo.

Αυτά τα αποτελέσματα φανερώνουν ότι η μείωση της δραστηριότητας της σηματοδότησης Notch1 με κουρκουμίνη είναι μια ελκυστική νέα θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [23].

Η χρησιμοποίηση της κουρκουμίνης σε ανθρώπινο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Τα εντυπωσιακά αντικαρκινικά, καρκινοπροφυλακτικά και αντιμεταστατικά αποτελέσματα που έχει επιδείξει η κουρκουμίνη σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων και  σε προκλητούς καρκίνους σε πειραματόζωα, δεν ήταν δυνατόν να πραγματοποιηθούν στους ανθρώπινους καρκίνους.

Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η σκόνη της φυσικής κουρκουμίνης έχει ασήμαντη απορροφητικότητα και βιοδιαθεσιμότητα. Η χορήγηση ακόμη και 10-12 γραμμαρίων φυσικής σκόνης κουρκουμίνης από το στόμα προκαλεί πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερης κουρκουμίνης στο αίμα της τάξεως των <160 nmol/L., που δεν διαρκούν για ώρες στην κυκλοφορία του αίματος, ώστε να δράσουν θεραπευτικά [24].

Η κουρκουμίνη μπορεί να αναδειχτεί ένας πιθανός θεραπευτικός και χημειοπροληπτικός παράγοντας στη θεραπευτική του καρκίνου. Αυτό μπορεί να κατορθωθεί με την δυνατότητα αύξησης της διαλυτότητας, απορρόφησης, βιοδιαθσιμότητας, φαρμακοκινητικής και ειδικά της βελτίωσης των επιπέδων ελεύθερης κουρκουμίνης στους ιστούς.
Πράγματι έχουν επινοηθεί στρατηγικές για την επίτευξη των ανωτέρω.

Μια στρατηγική είναι η ταυτόχρονη χορήγησαη κουρκουμίνης και πιπερίνης. Η πιπερίνη ανακόπτει το μεταβολισμό της κουρκουμίνης και αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητά της κατά 20 φορές ή 2000% [25].

Η μικροποίηση των μορίων της κρυσταλικής κουρκουμίνης (micronization) της αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητά της κατά της κουρκουμίνης κατά 27 περίπου φορές ή 2700% [26].

Η σύνδεση της κουρκουμίνης με μικκύλια (μικκυλιοποίηση) μετατρέπει την κουρκουμίνη σε υδατοδιαλυτή και λιποδιαλυτή, ανθεκτική στα γαστρικά υγρά του στομάχου και ευαπορρόφητη από το έντερο. Αυτές οι ιδιότητες επιτρέπουν την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης κατά 185 φορές ή 18.500% [27]. Μικκυλιακή υγρή μορφή κουρκουμίνης είναι η NovaSOLCurcumin [Γερμανικής τεχνογνωσίας και προέλευσης, που κυκλοφορεί ως συμπλήρωμα διατροφής με την ονομασία Curcugkel]

Η δημιουργία των παραπάνω μορφών κουρκουμίνης ή και ανάλογων προς την κουρκουμίνη χημικών ενώσεων στοχεύει στην αύξηση της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας και αύξησης των επιπέδων της ελεύθερης κουρκουμίνης στα σημεία που βρίσκεται ο καρκίνος.
Η συνεχής έκθεση των καρκινικών κυττάρων ενός όγκου στα μόρια της ελεύθερης κουρκουμίνης στοχεύει:

1. Στον έλεγχο και την πρόληψη της εξέλιξης του καρκίνου.
2. Την ταυτόχρονη ανίχνευση και απεικόνιση του όγκου.
3. Την παροχή επικουρικής θεραπείας κατά του καρκίνου, επιπρόσθετα με τις συμβατικές θεραπείες.
4. Την εφαρμογή πολυλειτουργικών θεραπευτικών σκοπών [28].

Πιστεύεται ότι η επιλογή της πλέον βιδιαθέσιμης μορφής κουρκουμίνης για την συμπληρωματική αντιμετώπιση του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, αλλά και άλλων μορφών καρκίνου, θα μπορούσε να δημιουργήσει αισιοδοξία για την καρκινοπροφύλαξη, καρκινοθεραπεία.

Βεβαίως βρισκόμαστε σε αναμονή ανακοίνωσης των αποτελεσμάτων εκτεταμένων κλινικών ερευνών θεραπείας διαφόρων τύπων καρκίνου με τη χρησιμοποίηση της υγρής μικκυλιακής κουρκουμίνης με την ελπίδα ότι των ευεργετικών δράσεών της στην υγεία των πασχόντων.

Tο Curcugkel σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 25.11 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.

Βιβλιογραφική τεκμηρίωση
1. Cai L, Cai X. Up-regulation of miR-9 expression predicate advanced clinicopathological features and poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma. Diagn Pathol. 2014 Dec 31;9(1):1000. [Epub ahead of print]

2. evidence-based medicine. World J Gastroenterol. 2014 Apr 21;20(15):4115-27. doi: 10.3748/wjg.v20.i15.4115.

3. Chang-Hao Tsao S1, Behren A1, Cebon J1, Christophi C1. The role of circulating microRNA in hepatocellular carcinoma. Front Biosci (Landmark Ed). 2015 Jan 1;20:78-104.

4. Treiber G. Systemic treatment of hepatocellular carcinoma. Dig.Dis. 2001;19:311–323. [PubMed]

5. Shi J, Sun Q, Wang Y, Jing X, Ding J, Yuan Q, Ren C, Shan S, Wang Y, Du Z. Comparison of microwave ablation and surgical resection for treatment of hepatocellular carcinomas conforming to Milan criteria. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29:1500-1507.[PubMed] [DOI]

6. Kunnumakkara A.B., Anand P., and Aggarwal B.B., Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of
different cancers through interaction with multiple cell signaling proteins. Cancer Lett; 269:199–225, (2008).

7. Hongyu Zhou,1 Christopher S. Beevers,1 and Shile Huang1,2,* Targets of curcumin. Curr Drug Targets. Mar 1, 2011; 12(3): 332–347.

8. Wang K1, Fan H, Chen Q, Ma G, Zhu M, Zhang X, Zhang Y, Yu J. Curcumin inhibits aerobic glycolysis and induces mitochondrial-mediated apoptosis through hexokinase II in human colorectal cancer cells in vitro. Anticancer Drugs. 2015 Jan;26(1):15-24.

9. Zhen L1, Fan D2, Yi X2, Cao X1, Chen D1, Wang L1. Curcumin inhibits oral squamous cell carcinoma proliferation and invasion via EGFR signaling pathways. Int J Clin Exp Pathol. 2014 Sep 15;7(10):6438-46. eCollection 2014.

10. Jiang AJ1, Jiang G, Li LT, Zheng JN. Curcumin induces apoptosis through mitochondrial pathway and caspases activation in human melanoma cells. Mol Biol Rep. 2014 Sep 28. [Epub ahead of print]

11. Jiang AJ1, Jiang G, Li LT, Zheng JN. Curcumin induces apoptosis through mitochondrial pathway and caspases activation in human melanoma cells. Mol Biol Rep. 2014 Sep 28. [Epub ahead of print]

12. Sivagurunathan S., Natalie A. E., Dominic T. M., George W. S., Yue Y. S., and Robert Z. O., Dietary Curcumin Inhibits Chemotherapy-induced Apoptosis in Models of Human Breast Cancer: cancer research 62, 3868–3875, (2002)

13. Trujillo J1, Granados-Castro LF, Zazueta C, Andérica-Romero AC, Chirino YI, Pedraza-Chaverrí J. Mitochondria as a Target in the Therapeutic Properties of Curcumin. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep 22. doi: 10.1002/ardp.201400266. [Epub ahead of print]

14. Xu X1, Qin J1, Liu W2. Curcumin inhibits the invasion of thyroid cancer cells via down-regulation of PI3K/Akt signaling pathway. Gene. 2014 Aug 10;546(2):226-32. doi: 10.1016/j.gene.2014.06.006. Epub 2014 Jun 6.

15. Dorai T1, Diouri J2, O'Shea O2, Doty SB2. Curcumin Inhibits Prostate Cancer Bone Metastasis by Up-Regulating Bone Morphogenic Protein-7 in Vivo. J Cancer Ther. 2014 Apr 1;5(4):369-386.

16. Zhang JR1, Lu F, Lu T, Dong WH, Li P, Liu N, Ma DX, Ji CY. Inactivation of FoxM1 transcription factor contributes to curcumin-induced inhibition of survival, angiogenesis, and chemosensitivity in acute myeloid leukemia cells. J Mol Med (Berl). 2014 Dec;92(12):1319-30. doi: 10.1007/s00109-014-1198-2. Epub 2014 Sep 3.

17. Dai XZ1, Yin HT, Sun LF, Hu X, Zhou C, Zhou Y, Zhang W, Huang XE, Li XC. Potential therapeutic efficacy of curcumin in liver cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(6):3855-9.

18. Li PM1, Li YL, Liu B, Wang WJ, Wang YZ, Li Z. Curcumin inhibits MHCC97H liver cancer cells by activating ROS/TLR-4/caspase signaling pathway. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(5):2329-34.

19. Xu MX1, Zhao L, Deng C, Yang L, Wang Y, Guo T, Li L, Lin J, Zhang L. Curcumin suppresses proliferation and induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells via the wnt signaling pathway. J Oncol. 2013 Dec;43(6):1951-9. doi: 10.3892/ijo.2013.2107. Epub 2013 Sep 23.

20. Pornprom Yoysungnoen, Ponthip Wirachwong, Chatchawan Changtam, Apichart Suksamrarn, and Suthiluk PatumrajAnti-cancer and anti-angiogenic effects of curcumin and tetrahydrocurcumin on implanted hepatocellular carcinoma in nude mice. World J Gastroenterol. Apr 7, 2008; 14(13): 2003–2009.

21. Roy M, Pear WS, Aster JC. The multifaceted role of Notch1 in cancer. Curr.Opin.Genet.Dev. 2007;17:52–59. [PubMed]

22. Wang Z, Zhang Y, Li Y, Banerjee S, Liao J, Sarkar FH. Down-regulation of Notch-1 contributes to cell growth inhibition and apoptosis in pancreatic cancer cells. Mol.Cancer Ther. 2006;5:483–493. [PubMed]

23. Li Ning,1 Lucy Wentworth,1 Herbert Chen,1 and Sharon M. Weber1,2 Down-regulation of Notch1 signaling inhibits tumor growth in human hepatocellular carcinoma. Am J Transl Res. 2009; 1(4): 358–366.

24. Cheng AL1, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W, Yu HS, Jee SH, Chen GS, Chen TM, Chen CA, Lai MK, Pu YS, Pan MH, Wang YJ, Tsai CC, Hsieh CY. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res. 2001 Jul-Aug;21(4B):2895-900.

25. Shoba G1, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS . Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers.  Planta Med. 1998 May;64(4):353-6.

26. Sasaki H1, Sunagawa Y, Takahashi K, Imaizumi A, Fukuda H, Hashimoto T, Wada H, Katanasaka Y, Kakeya H, Fujita M, Hasegawa K, Morimoto T. Innovative preparation of curcumin for improved oral bioavailability. Biol Pharm Bull. 2011;34(5):660-5.

27. Schiborr C, Kocher, A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol. Nutr. Food Res. 2014, 0, 1–12.

28. Yallapu MM, Jaggi M, Chauhan SC. Curcumin nanoformulations: a future nanomedicine for cancer. Drug Discov. Today. 2012;17:71–80. [PMC free article] [PubMed]