Κουρκουμίνη, Πολλαπλούν μυέλωμα και κουρκουμίνη©

Curcugkel: Μπορείτε να αγοράσετε το προϊόν, online, μέσω της ιστοσελίδας pharmagel.gr ακολουθώντας τον παρακάτω σύνδεσμο:

Αγορά Curcugkel

Η νόσος εκδηλώνεται με σκελετική καταστροφή, παθολογικά κατάγματα, οστικούς πόνους την παρουσία στην κυκλοφορία ανώμαλων ανοσοσφαιρινών, πρωτεϊνουρία.

Το πολλαπλούν μυέλωμα μπορεί να είναι εντοπισμένο ή διάσπαρτο. Τα καρκινικά πλασματοκύτταρα μπορεί να διηθήσουν ποικίλα όργανα, να προκαλέσουν πλασματοκυτταρική λευχαιμία και να δημιουργήσουν εναποθέσεις ανώμαλων αλύσεων πρωτεϊνών στους ιστούς.

Τα καρκινικά μυελοκύτταρα που υπάρχουν στο μυελό των οστών μπορεί να είναι από ώριμα έως ανώριμα πλειομορφικά, αναπλαστικά κύτταρα. Οι πρωτεΐνες Μ ανευρίσκονται στον ορό και τα ούρα του 99% των πασχόντων [1].

Η θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος δεν είναι πάντοτε απαραίτητη, εφόσον δεν έχουν εκδηλωθεί σημεία και συμπτώματα της νόσου. Αν όμως η νόσος εκδηλωθεί κλινικά με συμπτώματα, τότε εφαρμόζονται κατάλληλες θεραπείες [2].

To πολλαπλούν μυέλωμα είναι ένας από τους πλέον συχνούς αιματολογικούς καρκίνους, που προσβάλλει κατ΄έτος περί τους 400 Έλληνες.

Ο ρόλος των πλασματοκυττάρων στην άμυνα του οργανισμού

Τα πλασματοκύτταρα είναι κύτταρα του συνδετικού και του αιμοποιητικού ιστού, που ανήκουν στα λευκά αιμοσφαίρια και δημιουργούνται στα σπονδυλωτά και στον άνθρωπο από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών. Η κύρια λειτουργία τους είναι η παραγωγή αντισωμάτων.

Τα αντισώματα είναι εξειδικευμένες πρωτεΐνες, οι οποίες έχουν τη δυνατότητα να συνδέονται με διαφορετικό, για την κάθε μία, αντιγόνο (ξένη πρωτεΐνη), π.χ. τα αντισώματα ΙgΕ συνδέονται με ορισμένα αλλεργιογόνα, ή διάφορα αντισώματα συνδέονται με αντιγόνα ιών, βακτηριδίων, κλπ.

Αποτέλεσμα της σύνδεσης του αντισώματος με το αντιγόνο είναι η απενεργοποίηση αυτών των αντιγόνων ή η επίθεση άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος κατά των εχθρικών εισβολέων αντιγόνων, που υπάρχουν στις επιφάνειες των βακτηριδίων, των ιών κλπ.

Πλασματοκύτταρα και πολλαπλούν μυέλωμα

Στο πολλαπλούν μυέλωμα τα πλασματοκύτταρα έχουν υποστεί μια κακοήθη εξαλλαγή. Τα κακοήθη πλασματοκύτταρα παράγουν αντισώματα ή και απλά τμήματα αντισωμάτων, που λέγονται παραπρωτεΐνες και επειδή παράγονται από ένα κλώνο πλασματοκυττάρων λέγονται μονοκλωνικές (Μ) πρωτεΐνες (IgG, IgA, IgA, IgD) [3].

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών.

Φλάμπουρο Λουτρακίου, 20300, Τ. 27440 23768, 6944280764

www.gelis.gr www.pharmagel.gr pharmage@otenet.gr

ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Συμπληρωματική Ιατρική, Κλινική Φαρμακολογία, Ιατρική Διατροφολογία

Αικατερίνη Γκέλη
Ιατρός,
Ακτινοδιαγνώστρια
με ιδιαίτερο ενδιαφέρον
στην Ιατρική Διατροφολογία,
Ακτινοδιαγνωστική και
Υπερηχογραφική Διαγνωστική
Περιβαλλοντική Ιατρική,
Συμπληρωματική Ιατρική
Διεύθυνση Ιατρείου:
Παπαληγούρα 16, Άσσος
Κορινθίας, Τηλ. 2741087758,
6944644820
email:kgkeli@hotmail.com

Αυτό σημαίνει ότι όλα τα κακοήθη πλασματοκύτταρα παράγουν την ίδια παραπρωτεΐνη . Όλες οι παραπρωτεΐνες διαθέτουν τις ίδιες φυσικοχημικές ιδιότητες και κατά την ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών ή λευκωμάτων διακρίνονται ως μια ομογενής πυκνή περιοχή [4-6].

Όταν τα κακοήθη πλασματοκύτταρα αναπαράγονται μέσα στον μυελό των οστών παρεμποδίζεται η ανάπτυξη και ωρίμανση των αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών.
Αυτό οδηγεί στην πρόκληση αναιμίας ή ελάττωση του αριθμού των αιμοπεταλίων (θρομβοπενία) ή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία [7].

Η αύξηση του αριθμού των κακοήθων πλασματοκυττάρων του μυελώματος του μυελού των οστών, οι αλληλεπιδράσεις τους με τα υπόλοιπα μυελοκύτταρα και η ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων (κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος) οδηγούν στην ενεργοποίηση των οστεοκλαστών.

Ως γωστόν στα οστά υπάρχουν δύο ομάδες κυττάρων, που ευθύνονται για την ομοιοστασία του οστίτη ιστού. Η πρώτη ομάδα είναι οι οστεοβλάστες, οι οποίοι ευθύνονται για την αναδόμηση των οστών και η δεύτερη ομάδα είναι οι οστεοκλάστες, οι οποίοι διασπούν και απορροφούν την οστεΐνη ουσία.

Στο πολλαπλούν μυέλωμα υπάρχει ενεργοποίηση των οστεοκλαστών και αύξηση της δραστηριότητάς τους από ουσίες που εκκρίνονται από τα κακοήθη πλασματοκύτταρα.
Επίσης η δράση των οστεοβλαστών ανακόπτεται από ουσίες που εκκρίνονται τα κακοήθη πλασματοκύτταρα.

Αυτή η διαταραχή της φυσιολογίας του οστικού μεταβολισμού οδηγεί σε σημαντική απώλεια της οστικής μάζας, τη δημιουργία οστικών βλαβών, που μπορεί να οδηγήσουν στην πρόκληση παθολογικών καταγμάτων και σοβαρού πόνου από τα οστά.
Η οστεολυτική νόσος στο πολλαπλούν μυέλωμα εκδηλώνεται στο 80% και πλέον των ασθενών [8].

Η απορρόφηση ή διάλυση του οστίτη ιστού απελευθερώνει στην κυκλοφορία του αίματος μεγάλες ποσότητες ασβεστίου (υπερασβεστιαιμία), που μπορεί να προκαλέσει επιπλοκές από τους νεφρούς, σωματική κόπωση, διανοητική σύγχιση, ναυτία, έμετο, καρδιακές αρρυθμίες.

Η υπερπαραγωγή παραπρωτεϊνών και ειδικότερα ορισμένων τμημάτων που λέγονται ελαφρές αλυσίδες μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή βλάβη των νεφρών και νεφρική ανεπάρκεια. Η τελευταία είναι το πρώτο εύρημα που θέτει τη διάγνωση του πολλαπλού μυελώματος [9]. Η πρωτείνη Bence Jones είναι η ελαφρά αλυσίδα μιας ανοσοσφαιρίνης, που υπερπαράγεται στο πολλαπλούν μυέλωμα και απεκκρίνεται στα ούρα.

Η νόσος μπορεί να προκαλέσει βλάβες όχι μόνον στα οστά, αλλά και σε πολλά άλλα όργανα, ενώ παράλληλα οι ασθενείς λόγω της παρα-γωγής παθολογικών, μη λει¬τουργικών αντισωμάτων (παραπρωτεϊνών) γίνονται επιρρεπείς σε κάθε είδους λοίμωξη, διότι οι παραπρωτεΐνες παρεμποδίζουν την παραγωγή φυσιολογικών αντισωμάτων [10].

Το πολλαπλούν μυέλωμα δεν είναι σπάνια νόσος, καθώς αντιστοιχεί περίπου στο 10% του συνόλου των αιματολογικών κακοηθειών.

Μέχρι σήμερα, παρά την εξέλιξη της φαρμακοτεχνολογίας, δεν έχει επινοηθεί θεραπεία που θεραπεύει ριζικά το πολλαπλούν μυέλωμα [11].

Το συμπτωματικό μυέλωμα χαρακτηρίζεται από ποικίλα παθολογικά ευρήματα, όπως: Ανεβασμένα επίπεδα ασβεστίου, νεφρική ανεπάρκεια, αναιμία, οστικές βλάβες, πόνοι στα οστά, παθολογικά κατάγματα [12-14].

Επίσης, λόγω της ετερογένειας των καρκινικών κυττάρων του μυελώματος η παρουσίαση της νόσου και η εξέλιξή της μπορεί να ποικίλλει σημαντικά , από ασθενή σε ασθενή.

Θεραπευτική αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος

Οι πρόσφατες θεραπευτικές εξελίξεις έχουν βελτιώσει σημαντικά το χρόνο επιβίωσης των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα.
Γιαυτό οι ασθενείς θα πρέπει να διαγιγνώσκονται έγκαιρα, να αντιμετωπίζονται τα συμπτώματά τους και να εξασφαλίζεται μια καλή ποιότητα ζωής και παράταση της ζωής τους.

Η αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος πρέπει να γίνεται σε εξειδικευμένες νοσοκομειακές μονάδες από γιατρούς παθολόγους ή παθολόγους ογκολόγους ή ογκολόγους ή αιματολόγους που έχουν εξειδικευτεί στην αντιμετώπιση της νόσου με όλες τις συμβατικές και μη συμβατικές μεθόδους και εμπειρία στη διαχείριση των επιπλοκών της νόσου και των θεραπειών που εφαρμόζονται γι΄αυτήν.

Σύμφωνα με τη διεθνή ιατρική βιβλιογραφία το πολλαπλούν μυέλωμα αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση αναστολέων των πρωτεασωμίων (proteasome inhibitors), όπως π.χ. μπορτεζομίμπη (bortezomib) καρφιλζομίμπη (carfilzomib) και ανοσοτροποποιητικών παραγόντων , όπως η θαλιδομίδη (thalidomide), λεναλιδομίδη (lenalidomide), πομαλιδομίδη (pomalidomide), που μπορεί να χορηγηθούν μόνες τους ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή κορτικοστεροειδή.

Στις τοξικές παρενέργειες που σχετίζονται με αυτά τα φάρμακα και τους διάφορους συνδυασμούς τους περιλαμβάνονται η καταστολή του μυελού των οστών, τη φλεβική θρομβοεμβολή, την περιφερική νευροπάθεια, λοιμώξεις, κόπωση, γαστρεντερικές διαταραχές και ή καρδιακά συμβάματα.

Μπορεί να φανεί χρήσιμη η χρήση ειδικών για τη θεραπεία τεχνικών χορήγησης των φαρμάκων, ενώ η κλινική αξιολόγηση μπορεί να βοηθήσει στη βελτιστοποίηση των δόσεων και των θεραπευτικών προσαρμογών των φαρμάκων με στόχο την αύξηση της θεραπευτικής διάρκειας και την εφαρμογή στρατηγικών υποστηρικτικής φροντίδας., π.χ. παράγοντες ανάπτυξης, μεταγγίσεις αίματος, ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, διφωσφονικών, αντιικών θεραπειών και τη διαχείρηση των συμπτωμάτων των παρενεργειών.

Αν και η μπορτεζομίμπη (bortezomib) ή PS-341 PS-341 συστήνεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το πολλαπλούν μυέλωμα , εν τούτοις το φάρμακο, αν χορηγηθεί μόνο του, η δράση του περιορίζεται [15, 16].

Η στρατηγική της θεραπείας του πολλαπλού μυελώματος με την PS-341 περιλαμβάνει συνήθως και τη χορήγηση και άλλων χημειοθεραπευτικών, όπως η αδριαμυκίνη, δεκασπρέη και θαλιδομίδη [17].

Σε κλινικές μελέτες έχει βρεθεί ότι η καρφιλζομίμπη (αναστολέας πρωτεασωμίου) επιδεικνύει ουσιαστική αντικαρκινική δραστηριότητα στις διάφορες αιματολογικές κακοήθειες, ενώ επιδεικνύει ένα προφίλ καλώς ανεκτών παρενεργειών [18].

Η λεναλιδομίδη (lenalidomide) είναι ένας ανοστροποποιητικός παράγοντας, που με αυξανόμενο τρόπο χρησιμοποιείται στην πρώτη γραμμή θεραπείας για την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος, των υποτροπών του και του θεραπευτικοανθεκτικού πολλαπλού μυελώματος [19,20]

Παρά την ευρεία αποτελεσματικότητά της, όταν χορηγείται μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα θεραπευτικά σχήματα, η πλειοψηφία των ασθενών τελικά αναπτύσσει νόσο ανθεκτική στην λεναλιδομίδη [21].

Η πομαλιδομίδη (ανοσοτροποποιητικό φάρμακο) χορηγείται σε ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα που έχουν εξαντλήσει όλες τις θεραπευτικές επιλογές. Η χορήγηση πομαλιδομίδης σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης είναι καλά ανεκτή και αποτελεσματική στο 35% των ασθενών που έχουν κάνει εξαντλητικές θεραπείες με λεναλιδομίδη και μπορτεζομίμπη [22].

Η βελτίωση του χρόνου επιβίωσης των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα έχει οδηγήσει στην αύξηση της προδιάθεσης των ασθενών να εκδηλώσουν άλλες ασθένειες ή τη συνύπαρξη του μυελώματος και με άλλες αασθένειες που συνοδεύουν το γήρας.

Παρά τη βελτίωση της ανταπόκρισης των πασχόντων από πολλαπλούν μυέλωμα στην θεραπεία με ανοσοτροποποιητικά φάρμακα ή και αναστολείς πρωτεασωμίου, καθώς και την αυξημένη χρήση μεταμόσχευσης αυτόλογων βλαστοκυττάρων, η πλειοψηφία των ασθενών υφίσταται υποτροπή της νόσου και οδηγείται στο μοιραίο, εξ αιτίας της [23].

Η χρησιμοποίηση της κουρκουμίνης στο πολλαπλούν μυέλωμα

Η κουρκουμίνη είναι μια πολυφαινόλη που αποτελεί το κύριο συστατικό του ριζώματος του τροπικού φυτού κουρκουμάς ή κουρκούμη η μακρά (Curcuma longa). Εκτεταμένες έρευνες in vitro, in vivo και ex vivo, που έγιναν τα προηγούμενα 20 χρόνια έχουν τεκμηριώσει καλά τις πολλαπλές βιολογικές δράσεις της κουρκουμίνης. Η κουρκουμίνη διαθέτει ισχυρές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές, καρκινοπροφυλακτικές, αντιμεταστατικές και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες [24, 25].

Οι επιδημιολογικές μελέτες που έχουν γίνει, έχουν δείξει ότι οι λαοί που τρέφονται με τρόφιμα εμπλουτισμένα με κουρκουμίνη επιδεικνύουν μικρότερη συχνότητα εκδήλωσης καρκίνων [26-28].
Η κουρκουμίνη έχει αποδειχτεί ότι προκαλεί ελάττωση της βιολογικής δραστηριότητας του παράγοντα NF-κB μέσω της καταστολής του IκBs, η οποία οδηγεί σε απόπτωση των καρκινικών κυττάρων [26-28].

Εν τω μεταξύ έχει αναφερθεί ότι η κουρκουμίνη ασκεί χημειοευαισθητοποιά αποτελέσματα στον καρκίνο του μαστού, παχέος εντέρου, παγκρέατος, ήπατος, πνεύμονος, προστάτη, εγκεφάλου και στο πολλαπλούν μυέλωμα, λέμφωμα και λευχαιμία [29, 30].

Είναι ενδιαφέρον ότι η κουρκουμίνη επιδεικνύει συνεργικό αποτέλεσμα, όταν συνδυάζεται με την μπορτεζομίμπη (bortezomib) ή h PS-341. Έχει αναφερθεί επίσης σε διάφορες δημοσιεύσεις ότι η κουρκουμίνη ενισχύει το κυτταροτοξικό αποτέλεσμα της PS-341 στο ανθρώπινο πολλαπλούν μυέλωμα μέσω της ρύθμισης της έκφρασης της οικογένειας των πρωτεϊνών του NF-κB και Bcl-2 [31-34].

Αποδείχτηκε σε πειραματόζωα ότι η κουρκουμίνη μπορεί να ξεπεράσει τη χημειοαντίσταση και να ευαισθητοποιήσει τα κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος προς την μπορτεζομίμπη και θαλιδομίδη, ελαττώνοντας τη δραστηριότητα του NF-κB και γονιδιακά προϊόντα που ρυθμίζονται από τον NF-κB.
Αυτές οι επωφελείς δράσεις της κουρκουμίνης, την έχουν καταστήσει ένα δυνητικά συμπληρωματικό θεραπευτικό παράγοντα της κλασικής χημειοθεραπείας, ιδιαίτερα για τους ανθεκτικούς, τους υποτροπιάζοντες και τους καρκίνους υψηλής κακοήθειας [35].

Η κουρκουμίνη έχει αποδειχτεί ότι φαρμακολογικά είναι μια ασφαλής ατοξική φυσική ουσία με πολλαπλές ευεργετικές δράσεις [36].

Έχει αναφερθεί ότι τα κυτταρικά πρωτεασώμια όγκου [tumor cellular proteasome] αποτελούν σημαντικό στόχο της κουρκουμίνης. Έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη αναστέλλει την πρωτεασωμιακή δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων του παχέος εντέρου in vitro και in vivo [37].

Τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης, που προκαλούνται, είτε χορηγείται μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα υποστηρίζονται ευρύτατα από διάφορες μελέτες [38-40].

Η χορήγηση κουρκουμίνης σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη έχει αναφερθεί ότι δρουν συνεργικά και προκαλούν απόπτωση στα κακοήθη κύτταρα U266 του πολλαπλού μυελώματος [41].

Επίσης έχει αναφερθεί ότι η κουρκουμίνη ενισχύει το αποτέλεσμα της θαλιδομίδης και μπορτεζομίμπης κατά του ανθρωπίνου πολλαπλού μυελώματος, όπως αποδείχτηκε σε γυμνά μοντέλα ποντικών [42].

Αυτές οι παρατηρήσεις, ως εκ τούτου, δηλώνουν ότι μπορεί να επιτευχθεί ένας ανώτερος θεραπευτικός δείκτης, χρησιμοποιώντας την κουρκουμίνη, είτε αυτή χορηγείται μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλα χημειοθεραπευτικά φάρμακα με τη δημιουργία πλεονεκτήματος στη θεραπεία των ανθεκτικών στις διάφορες θεραπείες, όγκων.

Σύμφωνα με τις υπάρχουσες μελέτες επί ασθενών με πρώιμες κακοήθειες Β-λεμφοκυττάρων, η έγκαιρη παρέμβαση με κουρκουμίνη μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση στην προοδευτικά εξελισσόμενη νόσο και να παρατείνει την επιβίωση των ασθενών.Αυτά τα αποτελέσματα της κουρκουμίνης μπορούν να ενισχυθούν προσθέτοντας και πίτουρο ριζιού, που περιέχει αραβινοξιλάνη (arabinoxylan) [62].

Δυστυχώς οι in vivo βιολογικές δραστηριότητες της κουρκουμίνης περιορίζονται σημαντικά λόγω της μικρής απορρόφησής της από το έντερο και της πτωχής βιοδιαθεσιμότητας της φυσικής σκόνης κουρκουμίνης.

Λόγω της πτωχής βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης είναι πολύ μικρές οι ποσότητες της ελεύθερης κουρκουμίνης που φθάνουν στην κυκλοφορία του αίματος και τα όργανα θεραπευτικού στόχου. Εξάλλου και αυτές οι μικρές ποσότητες της ελεύθερης κουρκουμίνης αποβάλλονται ταχύτατα από τον οργανισμό [43-45].

Προκειμένου να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης αυτή μπορεί να χορηγηθεί με άλλες συνοδές ουσίες ή με τη χορήγηση μορφών κουρκουμίνης υψηλής βιοδιαθεσιμότητας ή την χορήγηση ανάλογων προς την κουρκουμίνη ουσιών υψηλής βιοδιαθεσιμότητας.

Έχει αναφερθεί ότι υδατοδιαλυτά αμινοξέα συζευγμένα με κουρκουμίνη είναι ισχυροί αναστολείς των πρωτεασωμίων με ισχυρό αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα σε διάφορες καλλιέργειες ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων [46].

Ο TASKEEN MUJTABA, και οι συνεργάτες [2012] έδειξαν ότι το υδατοδιαλυτό ανάλογο της κουρκουμίνης #12 και όχι η απλή σκόνη κουρκουμίνης , σε συνδυασμό με την μπορτεζομίμπη θα μπορούσε να ενισχύσει το ανασταλτικό αποτέλεσμα επί των πρωτεασωμίων στο πολλαπλούν μυέλωμα.

Επιπλέον η ευαισθησία των μυελωματικών κυττάρων προς την κυτταροτοξική εξολόθρευση από τις άλλωστε υποθανατηφόρες συγκεντρώσεις της μπορτεζομίμπης ενισχύθηκαν με την επώαση των κυττάρων με το ανάλογο της κουρκουμίνης #12.

Αυτά τα ευρήματα δικαιολογούν περαιτέρω έρευνες με χημειοθεραπευτικούς συνδυασμούς που μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντικό θεραπευτικό αντικαρκινικό όφελος [47].

Στρατηγικές αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης σε διάφορους καρκίνους και το πολλαπλούν μυέλωμα

Η αποδεδειγμένη in vitro και in vivo αντικαρκινική, καρκινοπροφυλακτική και αντιμεταστατική δράση της κουρκουμίνης παρεμποδίζεται να εφαρμοστεί στην κλινική πράξη εξαιτίας της χαμηλής συστηματικής βιοδιαθεσιμότητάς της.

Στους ανθρώπους η κουρκουμίνη λόγω του γρήγορου μεταβολισμού και της ταχείας διόδου της από το έντερο δεν επιτρέπει την κατανομή της σε όλους τους ιστούς του σώματος, διότι οι συγκεντρώσεις της στο αίμα είναι πολύ χαμηλές.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ελεύθερης κουρκουμίνης στο αίμα του ανθρώπου, ακόμη και με τη λήψη από το στόμα της μεγαλύτερη ανεκτής, ημερήσια δόσης της, δηλαδή 10-12 γραμμάρια ημερησίως, είναι <160nmol/L ή 0.16 macromolar [1 micromolar = 10-6 molar] [48].

H κουρκουμίνη δεν μπορεί να ανιχνευτεί στον ορό, όταν χορηγείται από το στόμα σε δόση μικρότερη των 4g/day. Έχει βρεθεί σε κλινική μελέτη ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κουρκουμίνης, θειικής κουρκουμίνης και του γλυκουρονιδίου της κουρκουμίνης κυμαίνονταν στα 10 nanomoles/liter (0.01 micromolar) μέσα σε μία ώρα από τη χορήγηση από το στόμα 3.6 g κουρκουμίνης [49].

Η κουρκουμίνη και οι μεταβολίτες της δεν ανιχνεύονται στο πλάσμα, όταν οι δόσεις τους από το στόμα είναι κατώτερες των 3.6 g/ημερησίως.

Στα ούρα μπορεί να ανιχνευτεί η κουρκουμίνη, οι γλυκουρονιδοποιημένοι και οι θειικοί μεταβολίτες της μετά από λήψη από το στόμα 3.6 g/ημερησίως [49].

Συνεπώς με τη συμβατική δοσολογία της σκόνης κουρκουμίνης είναι αδύνατον να εκδηλωθούν κλινικά θεραπευτικά αποτελέσματα, διότι οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης κουρκουμίνης στην κυκλοφορία του αίματος είναι ελάχιστες, έως ανύπαρκτες.

Η δυσκολία αυτή ξεπεράστηκε, διότι επινοήθηκαν νέες στρατηγικές χορήγησης της κουρκουμίνης και δημιουργία νέων πλέον βιοδιαθέσιμων μορφών της, που διευρύνουν το φάσμα των κλινικών θεραπευτικών εφαρμογών της στους ανθρώπους και περιγράφονται παρακάτω.

1. Η χρησιμοποίηση επικουρικών χημικών ουσιών (adjuvants), όπως η πιπερίνη που υπεισέρχεται στη γλυκουρoνιδοποίηση της κουρκουμίνης. Η χορήγηση σκόνης φυσικής κουρκουμίνης και πιπερίνης από το στόμα αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης κατά περίπου 20 φορές με βάση την AUC ή 2000% σε σύγκριση με την αντίστοιχη δόση φυσικής κουρκουμίνης [50, 51].

Η πιπερίνη είναι ενισχυτής του μεταβολισμού της κουρκουμίνης. Παρά τούτο απέτυχε να ενισχύσει τη διαπερατότητα του εντέρου στην κουρκουμίνη.

Η πιπερίνη ανακόπτει τους μεταφορείς Pgp και MRP και ελαττώνει τα ποσά των γλυκουρονιδίων που επιστρέφουν πίσω στο έντερο. Η ανάμειξη πιπερίνης στα συμπληρώματα κουρκουμίνης ανακόπτει την γλυκουρονοποίηση της κουρκουμίνης και αυξάνει τη μεταφορά σχηματισμένων γλυκουρονιδίων στο πλάσμα.

Αυτό έχει ως συνέπεια την αύξηση της πιθανότητας της κατανομής των γλυκουρονιδίων στους ιστούς στόχους και την ενδομετατροπή τους σε κουρκουμίνη [50, 51].

2. Η χορήγηση κουρκουμίνης με αιθέρια έλαια κουρκουμά [BCM-95CG (Biocurcumax), αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης κατά 6.93 φορές με βάση την AUC ή 6.930% σε σύγκριση με την αντίστοιχη δόση φυσικής κουρκουμίνης [52].

3. Η χορήγηση μικροποιημένης κρυσταλλικής κουρκουμίνης [κουρκουμίνη εναιωρηματοποιημένη με κολλοειδή νανοσωματίδια (THERACURMIN)] αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης κατά 27 περίπου φορές με βάση την AUC ή 2700% σε σύγκριση με την αντίστοιχη δόση φυσικής κουρκουμίνης [53].

(Αυτές οι τιμές είναι βασισμένες στη χρονική καμπύλη στην περιοχή κάτω από τη συγκέντρωση στο πλάσματος [area under the plasma concentration-time curve (AUC)] [54].

4. Η χορήγηση νανοσωματιδίων συμπαγούς λιπιδίου (solid lipid nanoparticles) ή λιπιδοποιημένου εκχυλίσματος κουρκουμίνης (lipidated curcumin extract) (Curcumin SLCP, Longvida®). Η βιοδιαθεσιμότητα του Longvida® Curcumin είναι 65 φορές μεγαλύτερη με βάση την AUC ή 6500% από αυτών των τυπικών κουρκουμινοειδών με μέσο χρόνο ζωής 7 ώρες, έναντι των 2 ωρών της φωσφολιπιδικής κουρκουμίνης και 0-1 ώρας της φυσικής σκόνης κουρκουμίνης [55-58].

5. Η χορήγηση φωσφολιπιδοποημένης μορφής κουρκουμίνης (Μeriva) αυξάνει την απορρόφηση των κουρκουμινοειδών κατά 29 φορές με βάση την AUC ή 2900% σε σύγκριση με την αντίστοιχη δόση φυσικής κουρκουμίνης [59].

6. Η χορήγηση των καψουλών υγρής μικκυλιοποιημένης κουρκουμίνης Curcugkel, Γερμανικής νανοτεχνολογίας (NovaSOL® Curcumin) αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης κατά 185 φορές με βάση την AUC ή 18.500% , σε σύγκριση με τη χορήγηση αντίστοιχης φυσικής σκόνης κουρκουμίνης [60].

Το γεγονός ότι η υγρή μικκυλιοποιημένη κουρκουμίνη Curcugkel διαθέτει κατά 185 φορές ή 18.500% μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από την αντίστοιχη ποσότητα φυσικής σκόνης κουρκουμίνης με βάση την AUC, την καθιστά ικανή να εξασφαλίζει θεραπευτικά επίπεδα ελεύθερης κουρκουμίνης, που φθάνουν σε όλους τους ιστούς του σώματος, περιλαμβανομένου και του εγκεφάλου.

Επιπλέον , οι Cmax (Μεγίστη συγκέντρωση κουρκουμίνης στο πλάσμα) που επιτυγχάνονται με μία μόνον δόση 500 mg κουρκουμινοειδών μικκυλιακής μορφής (410 mg κουρκουμίνη, 80mg διμεθόξυκουρκουμίνης και 10 mg δισδιμεθόξυκουρκουμίνη) είναι για τις γυναίκες 3.7 μmol/L (3700 nmol/L) και 2.6 μmol/L (2600 nmol/L) για τους άνδρες [60].

Η εντυπωσιακά αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα του Curcugkel (υγρή μικκυλιακή κουρκουμίνης NovaSOL® Curcumin), που χορηγείται από το στόμα δεν επηρεάζει τις παραμέτρους ασφαλείας της κουρκουμίνης [60].

Λιγότερη ποσότητα από το 0.2% της δόσης υγρής μικκυλιακής κουρκουμίνης Curcugkel απεκκρίνεται στα ούρα μέσα σε 24 ώρες. Συνεπώς >98.8% της κουρκουμίνης απεκκρίνεται με τη χολή και τα κόπρανα ή μπορεί να διανέμεται στους ιστούς, όπου έχει τη δυνατότητα να ασκεί βιολογικές δραστηριότητες [61].

Μετά από αυτό, η υγρή μικκυλιακή μορφή κουρκουμίνης (NovaSOL® Curcumin) των καψουλών Curcugkel ανοίγει νέους δρόμους για την απελευθέρωση ελεύθερης κουρκουμίνης σε φαρμακολογικές δόσεις και εφαρμογές της σε διάφορες κλινικές δοκιμές σε διάφορους καρκίνους, περιλαμβανομένου και του πολλαπλού μυελώματος.

Το Ελληνικό συμπλήρωμα διατροφής Curcugkel περιέχει υγρή μικυλλιοποιημένη κουρκουμίνη NovaSOL® Curcumin.

Μία κάψουλα Curcugkel περιέχει 670 mg (NovaSOL® Curcumin), που ισοδυναμεί με 36 mg καθαρής κουρκουμίνης , που ισοδυναμεί με περίπου 8 gr φυσικής σκόνης κουρκουμίνης 95%) ή 16 δισκία ή κάψουλες φυσικής σκόνης κουρκουμίνης των 500mg

H δοσολογία του Curcugkel είναι μια κάψουλα ημερησίως μετά το φαγητό ή μπορεί να καθοριστεί από τον θεράποντα ιατρό.

Tο Curcugkel σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 25.11 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.

1. Kaur P1, Shah BS2, Baja P3. Multiple myeloma: a clinical and pathological profile. Gulf J Oncolog. 2014 Jul;1(16):14-20.

2.Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, Kumar S, Hillengass J, Kastritis E, Richardson P, Landgren O, Paiva B, Dispenzieri A, Weiss B, LeLeu X, Zweegman S, Lonial S, Rosinol L, Zamagni E, Jagannath S, Sezer O, Kristinsson SY, Caers J, Usmani SZ, Lahuerta JJ, Johnsen HE, Beksac M, Cavo M, Goldschmidt H, Terpos E, Kyle RA, Anderson KC, Durie BG, Miguel JF. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):e538-48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5. Epub 2014 Oct 26.

3. Protein Testing in Patients with Multiple Myeloma: A Review of Clinical Effectiveness and Guidelines [Internet]. CADTH Rapid Response Reports. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015 Jan.

4. Abdi J, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4(12):2186-2207.

5. Hideshima T, et al. Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bone marrow to identify new therapeutic targets. Nat Rev Cancer. 2007;7:585-598.

6.Dimopoulos MA, et al. Multiple myeloma. Ann Oncol. 2010;21(suppl 7):vii143-vii150.

7. Kashyap R1, Singh A, Kumar P. Prevalence of autoimmune hemolytic anemia in multiple myeloma: A prospective study. Asia Pac J Clin Oncol. 2014 Sep 22. doi: 10.1111/ajco.12230. [Epub ahead of print]

8. Irisawa H. Bone disease in multiple myeloma. Nihon Rinsho. 2015 Jan;73(1):42-6.

9. Khan R, Apewokin S, Grazziutti M, Yaccoby S, Epstein J, van Rhee F, Rosenthal A, Waheed S, Usmani S, Atrash S, Kumar S,Hoering A, Crowley J, Shaughnessy JD, Barlogie B. Renal insufficiency retains adverse prognostic implications despite renal function improvement following Total Therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Leukemia. 2015 Feb 2.

10. Colson K. Treatment-related symptom management in patients with multiple myeloma: a review. Support Care Cancer. 2015 Feb 3. [Epub ahead of print]

11. Gomez-Bougie P1, Halliez M, Maïga S, Godon C, Kervoelen C, Pellat-Deceunynck C, Moreau P, Amiot M. Curcumin induces cell death of the main molecular myeloma subtypes, particularly the poor prognosis subgroups. Cancer Biol Ther. 2014 Dec 17:0. [Epub ahead of print]

12. Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548.

13. Kurtin SE. Relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma. J Adv Pract Oncol. 2013;4(6,suppl 1):5-14.

14. Moreau P. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi133-vi137.

15. Kouroukis C.T., Belch A., Crump M., Eisenhauer E., Gascoyne R.D., Meyer R., Lohmann R., Lopez P., Powers J., Turner R., et al. Flavopiridol in untreated or relapsed mantle-cell lymphoma: Results of a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2003;21:1740–1745. [PubMed]

16. Holkova B., Grant S. Combining proteasome with cell cycle inhibitors: A dual attack potentially applicable to multiple hematopoietic malignancies. Expert Rev. Hematol.2011;4:483–486. [PMC free article] [PubMed]

17. Qing-Xian Bai* and Xiao-Yan Zhang Curcumin Enhances Cytotoxic Effects of Bortezomib in Human Multiple Myeloma H929 Cells: Potential Roles of NF-κB/JNK. Int J Mol Sci. 2012; 13(4): 4831–4838.

18. Meaghan L Khan1 and A Keith Stewart† Carfilzomib: a novel second-generation proteasome inhibitor. Future Oncol. 2011 May; 7(5): 607–612.

19. Laubach J, Richardson P, Anderson K. Multiple myeloma. Annual review of medicine. 2011 Feb 18;62:249–64. [PubMed]

20. Quach H, Kalff A, Spencer A. Lenalidomide in multiple myeloma: Current status and future potential. American journal of hematology. 2012 Apr 26; [PubMed]

21. Chad C. Bjorklund, Veerabhadran Baladandayuthapani, Heather Y. Lin, Richard J. Jones, Isere Kuiatse, Hua Wang, Jing Yang, Jatin J. Shah, Sheeba K. Thomas, Michael Wang, Donna M. Weber, and Robert Z. Orlowski. Evidence of a Role for CD44 and Cell Adhesion in Mediating Resistance to Lenalidomide in Multiple Myeloma: Therapeutic ImplicationsLeukemia. 2014 Feb; 28(2): 373–383.

22. M A Dimopoulos, X Leleu, A Palumbo, P Moreau, M Delforge, M Cavo, H Ludwig, G J Morgan, F E Davies, P Sonneveld, S A Schey, S Zweegman, M Hansson, K Weisel, M V Mateos, T Facon, and J F S Miguel. Expert panel consensus statement on the optimal use of pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma Leukemia. 2014 Aug; 28(8): 1573–1585.

23. Holstein SA, Richardson PG, Laubach JP, McCarthy PL. Ask the Expert: Management of Relapsed Multiple Myeloma after Autologous Stem Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jan 31. pii: S1083-8791(14)01470-0. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.12.026. [Epub ahead of print]

24. Kuttan G, Kumar KB, Guruvayoorappan C, Kuttan R. Antitumor, anti-invasion, and antimetastatic effects of curcumin. Adv Exp Med Biol. 2007;595:173-84.

25. Bandyopadhyay D. Farmer to pharmacist: curcumin as an anti-invasive and antimetastatic agent for the treatment of cancer. Front Chem. 2014 Dec 23;2:113. doi: 10.3389/fchem.2014.00113. eCollection 2014.

26. Singh S., Aggarwal B.B. Activation of transcription factor NF-kappa B is suppressed by curcumin (diferuloylmethane) J. Biol. Chem. 1995;270:24995–25000. [PubMed]

27. Hussain A.R., Ahmed M., Al-Jomah N.A., Khan A.S., Manogaran P., Sultana M., Abubaker J., Platanias L.C., Al-Kuraya K.S., Uddin S. Curcumin suppresses constitutive activation of nuclear factor-kappa B and requires functional Bax to induce apoptosis in Burkitt’s lymphoma cell lines. Mol. Cancer Ther. 2008;7:3318–3329. [PubMed]

28. Lee K.H., Chow Y.L., Sharmili V., Abas F., Alitheen N.B.M., Shaari K., Israf D.A., Lajis N.H., Syahida A. BDMC33, a curcumin derivative suppresses inflammatory responses in macrophage-like cellular system: Role of inhibition in NF-κB and MAPK signaling pathways.Int. J. Mol. Sci. 2012;13:2985–3008. [PMC free article] [PubMed]

29. Patel B.B., Sengupta R., Qazi S., Vachhani H., Yu Y., Rishi A.K., Majumdar A.P. Curcumin enhances the effects of 5-fluorouracil and oxaliplatin in mediating growth inhibition of colon cancer cells by modulating EGFR and IGF-1R. Int. J. Cancer. 2008;122:267–273.[PubMed]

30. Aggarwal B.B., Shishodia S., Takada Y., Banerjee S., Newman R.A., Bueso-Ramos C.E., Price J.E. Curcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin. Cancer Res. 2005;11:7490–7498. [PubMed]

31. Sung B., Kunnumakkara A.B., Sethi G., Anand P., Guha S., Aggarwal B.B. Curcumin circumvents chemoresistance in vitro and potentiates the effect of thalidomide and bortezomib against human multiple myeloma in nude mice model. Mol. Cancer Ther. 2009;8:959–970.[PMC free article] [PubMed]

32. Park J., Ayyappan V., Bae E.K., Lee C., Kim B.S., Kim B.K., Lee Y.Y., Ahn K.S., Yoon S.S. Curcumin in combination with bortezomib synergistically induced apoptosis in human multiple myeloma U266 cells. Mol. Oncol. 2008;2:317–326. [PubMed]

33. Zhang X.Y., Bai Q.X., Huang G.S., Zhao H., Chen J.J., Yang L.J. Effect of curcumin in combination with bortezomib on proliferation and apoptosis of human multiple myeloma cell line H929 and its mechanism. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2011;19:684–688.[PubMed]

34. Mujtaba T., Kanwar J., Wan S.B., Chan T.H., Dou Q.P. Sensitizing human multiple myeloma cells to the proteasome inhibitor bortezomib by novel curcumin analogs. Int. J. Mol. Med. 2012;29:102–106. [PMC free article] [PubMed]

35. Bokyung Sung, Ajaikumar B. Kunnumakkara, Gautam Sethi, Preetha Anand, Sushovan Guha, andBharat B. Aggarwal. Curcumin Circumvents Chemoresistance in vitro and Potentiates the Effect of Thalidomide and Bortezomib against Human Multiple Myeloma in Nude Mice Model. Mol Cancer Ther. 2009 Apr; 8(4): 959–970.

36. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci. 2008;65:1631–1652. [PubMed]

37. Milacic V, Banerjee S, Landis-Piwowar KR, Sarkar FH, Majumdar AP, Dou QP. Curcumin inhibits the proteasome activity in human colon cancer cells in vitro and in vivo. Cancer Res. 2008;68:7283–7292. [PMC free article] [PubMed]

38. Bava SV, Puliappadamba VT, Deepti A, Nair A, Karunagaran D, Anto RJ. Sensitization of taxol-induced apoptosis by curcumin involves down-regulation of nuclear factor-kappaB and the serine/threonine kinase Akt and is independent of tubulin polymerization. J Biol Chem. 2005;280:6301–6308. [PubMed]

39. Notarbartolo M, Poma P, Perri D, Dusonchet L, Cervello M, D’Alessandro N. Antitumor effects of curcumin, alone or in combination with cisplatin or doxorubicin, on human hepatic cancer cells. Analysis of their possible relationship to changes in NF-κB activation levels and in IAP gene expression. Cancer Lett. 2005;224:53–65. [PubMed]

40. Chirnomas D, Taniguchi T, de la Vega M, et al. Chemosensitization to cisplatin by inhibitors of the Fanconi anemia/BRCA pathway. Mol Cancer Ther. 2006;5:952–961. [PubMed]

41. Park J, Ayyappan V, Bae EK, et al. Curcumin in combination with bortezomib synergistically induced apoptosis in human multiple myeloma U266 cells. Mol Oncol. 2008;2:317–326. [PubMed]

42. Sung B, Kunnumakkara AB, Sethi G, Anand P, Guha S, Aggarwal BB. Curcumin circumvents chemoresistance in vitro and potentiates the effect of thalidomide and bortezomib against human multiple myeloma in nude mice model. Mol Cancer Ther. 2009;8:959–970. [PMC free article] [PubMed]

43. Bava SV, Puliappadamba VT, Deepti A, Nair A, Karunagaran D, Anto RJ. Sensitization of taxol-induced apoptosis by curcumin involves down-regulation of nuclear factor-kappaB and the serine/threonine kinase Akt and is independent of tubulin polymerization. J Biol Chem. 2005;280:6301–6308. [PubMed]

44. Notarbartolo M, Poma P, Perri D, Dusonchet L, Cervello M, D’Alessandro N. Antitumor effects of curcumin, alone or in combination with cisplatin or doxorubicin, on human hepatic cancer cells. Analysis of their possible relationship to changes in NF-κB activation levels and in IAP gene expression. Cancer Lett. 2005;224:53–65. [PubMed]

45. Chirnomas D, Taniguchi T, de la Vega M, et al. Chemosensitization to cisplatin by inhibitors of the Fanconi anemia/BRCA pathway. Mol Cancer Ther. 2006;5:952–961. [PubMed]

46. Wan SB, Yang H, Zhou Z, et al. Evaluation of curcumin acetates and amino acid conjugates as proteasome inhibitors. Int J Mol Med. 2010;26:447–455. [PMC free article] [PubMed]

47. Wan SB, Yang H, Zhou Z, et al. Evaluation of curcumin acetates and amino acid conjugates as proteasome inhibitors. Int J Mol Med. 2010;26:447–455. [PMC free article] [PubMed]

48. Vareed, S. K., Kakarala, M., Ruffin, M. T., Crowell, J. A.et al., Pharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjects. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008, 17, 1411–1417.

49. Sharma RA, Euden SA, Platton SL, et al. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res. 2004;10(20):6847-6854. (PubMed)

50. Berginc K1, Trontelj J, Basnet NS, Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin. Pharmazie. 2012 Jun;67(6):518-24.

51. Shoba G1, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med. 1998 May;64(4):353-6.

52. Antony B1, Merina B, Iyer VS, Judy N, Lennertz K, Joyal S. A Pilot Cross-Over Study to Evaluate Human Oral Bioavailability of BCM-95CG (Biocurcumax), A Novel Bioenhanced Preparation of Curcumin. IndianJPharmSci. 2008 Jul-Aug;70(4):445-9. doi: 10.4103/0250-474X.44591.

53. Berginc K1, Trontelj J, Basnet NS, Kristl A. Physiological barriers to the oral delivery of curcumin. Pharmazie. 2012 Jun;67(6):518-24.

54. SasakiH1, SunagawaY, TakahashiK, ImaizumiA, FukudaH, HashimotoT, WadaH, KatanasakaY, KakeyaH, FujitaM, HasegawaK, MorimotoT.Innovativepreparationofcurcuminforimprovedoralbioavailability.BiolPharmBull. 2011;34(5):660-5.

55. DiSilvestro RA1, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. 2012 Sep 26;11:79. doi: 10.1186/1475-2891-11-79.

56. Nahar PP1, Slitt AL, Seeram NP. Anti-Inflammatory Effects of Novel Standardized Solid Lipid Curcumin Formulations. J Med Food. 2014 Dec 9. [Epub ahead of print]

57. Cox KH1, Pipingas A1, Scholey AB2. Investigation of the effects of solid lipid curcumin on cognition and mood in a healthy older population. J Psychopharmacol. 2014 Oct 2. pii: 0269881114552744. [Epubaheadofprint]

58. DOUGLAS LABORATORIES®Optimized Curcumin With Neurophenol™PRODUCT DATA

59. Cuomo J1, Appendino G, Dern AS, Schneider E, McKinnon TP, Brown MJ, Togni S, Dixon BM. Comparative absorption of a standardized curcuminoid mixture and its lecithin formulation. JNatProd. 2011 Apr 25;74(4):664-9. doi: 10.1021/np1007262. Epub 2011 Mar 17.

60. Schiborr C1, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014 Mar;58(3):516-27. doi: 10.1002/mnfr.201300724. Epub 2014 Jan 9.